Les troubles de l'humeur (dépression, anxiété) sont un problème majeur de santé publique dont l'incidence augmente tout particulièrement chez les patients atteints de maladies associées à une inflammation chronique à bas bruit (stress, obésité). La réponse thérapeutique aux traitements antidépresseurs classiques reste cependant insatisfaisante pour une proportion importante de patients. Il convient donc d'avancer dans la compréhension des mécanismes responsables des troubles et de leur faible réponse thérapeutique, afin d'envisager de nouveaux modes de prise en charge individualisée.

Les objectifs de cette thèse seront 1) d'identifier les mécanismes neurobiologiques impliqués dans les perturbations de la neurotransmission monoaminergique induite par l'inflammation et sous-tendant les troubles de l'humeur, 2) de caractériser les mécanismes impliqués dans la résistance aux traitements antidépresseurs, 3) d'étudier l'implication du microbiote intestinal dans ces processus et 4) de tester l'effet de supplémentation par probiotiques favorisant la synthèse de BH4 (sélection de souches bactériennes spécifiques). Les résultats ainsi obtenus apporteront des données scientifiques très utiles pour une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les troubles de l'humeur et une meilleure prise en charge thérapeutique. L'étude portera plus spécifiquement sur l'exploration de la voie de la BH4, cofacteur essentiel à la synthèse des monoamines et de son implication dans ces troubles (voie de synthèse de la BH4, inhibition, supplémentation, modulation par le microbiote). Ce projet reposera principalement sur des approches précliniques menées sur des modèles rongeurs de dépression induite par l'inflammation. Les méthodes mises en oeuvre seront intégrées (de la molécule au comportement) et multidisciplinaires. Des approches nutritionnelles préventives ou adjuvantes seront également testées sur l'efficacité de la réponse thérapeutique dans le cas de dépression résistantes.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Neuroinflammation is characterized by the activation of glial cells and the production of inflammatory mediators such as cytokines, in response to different types of aggression and with the aim of neutralizing the harmful agent. This process is transient, but a chronic or unresolved condition may develop, favoring the development of neuropsychiatric disorders or pathologies such as depression. Moreover, these inflammation-related depressive symptoms present a weak therapeutic response to conventional antidepressant treatments. Proinflammatory cytokines modulate monoaminergic neurotransmission through impact on tryptophan and tyrosine metabolism, leading to change in serotonin and dopamine levels and then to mood and cognitive disorders. It has been

shown in the literature that reduction in monoamine levels associated to

neuroinflammation is notably due to a lower availability of BH4, the essential cofactor for the enzymes of monoamines biosynthesis. However, the neurobiological mechanisms underlying these disturbances are still poorly understood. It is so of first importance to more deeply characterize the role of inflammatory processes in the onset of depressive symptoms and in treatment resistance, in order to identify strategies for better management of mood disorders.

The aim of this thesis will therefore be 1) to study the implication of the BH4 pathway and monoaminergic function in inflammation-related mood disorders, 2) to evaluate its involvement in therapeutic resistance, 3) to study the role gut microbiota in these processes and 4) to test the effect of probiotic supplementation using specific bacteria producing BH4. This work will include behavioral approaches in mice (neuroinflammation model) and neurobiological measurements (PCR, western, neurochemistry ...).
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2025

Funding category: Autre financement public

Financement ANR