La maladie des petits vaisseaux cérébraux (MPVC) est une cause majeure d'AVC et de démence, constituant un enjeu de santé publique. Malgré les avancées dans la compréhension de cette maladie, les mécanismes sous-jacents restent flous. Les neutrophils extracellular traps (NETs), complexes ADN-protéines libérés par les polynucléaires neutrophiles (PNN) activés, sont impliqués dans la thrombose veineuse et artérielle. Les NETs favorisent la coagulation en activant les facteurs XII et XI et en inhibant l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI). Des études ont mis en évidence des marqueurs de NETose élevés chez les patients avec MPVC, et l'inhibition des PNN dans des modèles Alzheimer a permis une amélioration du flux sanguin cérébral et une amélioration des performances cognitives.

Nous émettons l'hypothèse que la NETose joue un rôle clé dans la cSVD, via l'activation de la coagulation et la formation de micro-thrombi.

Les objectifs de l'étude sont : (i) Caractériser l'interaction entre NETose et coagulation dans la MPVC, (ii) Évaluer les effets des inhibiteurs de la NETose et les effets du TFPI recombinant sur la progression de la cSVD, (iii) Étudier la relation NETose-TFPI chez les patients avec MPVC.

Ce projet comprend deux volets. Dans le premier, nous analyserons la MPVC dans deux modèles murins avec NETose accrue, en évaluant les modifications vasculaires et les fonctions cognitives. L'inhibition de la NETose par la DNAse ou d'autres inhibiteurs de NETose nous permettra d'évaluer le l'implication précise des NETs. Pour explorer le rôle du TFPI dans la MPVC médiée par la NETose, nous mesurerons les niveaux de TFPI, évaluerons la coagulation via un test de génération de thrombine, et examinerons les effets du TFPI recombinant sur les altérations vasculaires et les performances cognitives. Dans un second volet, nous réaliserons des études de cohortes de patients à l'aide de données de génomique, des données d'imagerie des mesures de marqueurs de NET et de TFPI

Le projet INTERNET vise à mieux comprendre la MPVC, cause majeure de troubles cognitifs. En utilisant des données générées au sein de modèles murins et chez des patients, cette étude permettra d'identifier des liens entre NETose, TFPI et MPVC, ouvrant la voie à de nouveaux traitements, comme l'inhibition de la NETose ou les thérapies par TFPI recombinant.
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Cerebral small vessel disease (cSVD) is a leading cause of stroke and dementia, posing a significant public health issue. Despite advancements, the mechanisms driving cSVD remain unclear. Neutrophil extracellular traps (NETs), DNA-protein complexes released by activated neutrophils, are involved in venous and arterial thrombosis. NETs promote coagulation by activating factors XII and XI and inhibiting tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Studies show elevated NETosis markers in cSVD patients, and neutrophil inhibition in Alzheimer's models restores vascular flow and improves cognition. We hypothesize that NETosis is crucial in cSVD, contributing via coagulation activation and micro-thrombi formation.

The study objectives are: (i) Characterizing the interaction between NETosis and coagulation in cSVD, particularly micro-thrombi formation, (ii) Assessing the effects of NETosis inhibitors and recombinant TFPI on cSVD progression, (iii) Investigating the NETosis-TFPI relationship in patients with micro-thrombi-related conditions, including cSVD.

This project includes two work packages. In WP1, we will analyze cSVD in two mouse models with increased NETosis, assessing vascular changes and cognitive function. NETosis inhibition using DNAse or other inhibitors will help evaluate the NETs' role. To explore TFPI's role in NETosis-mediated cSVD, we will measure TFPI levels, assess coagulation via thrombin generation, and examine recombinant TFPI's effects on vascular changes and cognitive impairment.

WP2 involves human studies across patient cohorts with GWAS data, imaging, and plasma samples, examining NETosis, TFPI, and cSVD marker interactions.

The INTERNET project aims to enhance understanding of cSVD—a major cause of cognitive decline in aging populations. Using animal and human data, this study may identify links between NETosis, TFPI, and cSVD, paving the way for novel treatments, such as NETosis inhibition or recombinant TFPI therapies.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Funding category: Autre financement public

Financement ANR