La maladie de Parkinson (MP) touche plus de 200 000 personnes malades en France, avec 25 000 nouveaux cas chaque année, et représente la deuxième maladie neurodégénérative après la maladie d'Alzheimer. La MP est caractérisée par une dégénérescence progressive de populations neuronales spécifiques, telles que les neurones dopaminergiques de la substance noire. La présence d'agrégats protéiques intraneuronaux, constitués d'α-Synucléine (α-Syn), appelés corps de Lewy et neurites de Lewy, est une autre caractéristique pathologique de la MP.

L'équipe a récemment mené une analyse de protéomique globale pour identifier les protéines dont l'expression est dérégulée par l'exposition de neurones primaires de souris à un des modèles d'agrégats d'αSyn produit et caractérisé dans l'équipe. Ce travail a permis d'identifier l'implication de d'altérations au niveau des mitochondries, de la mitophagie/autophagie, des processus pro-inflammatoires, du métabolisme énergétique, et du trafic des vésicules synaptiques dans les mécanismes moléculaires contribuant à la pathologie de l'α-Syn.

Plusieurs questions restent posées. En particulier quelles populations de cellules neuronales présentent ces changements, comment ces processus sont modifiés au cours du temps dans le contexte de la progression de la pathologie liée à l'agrégation de l'α-Syn et de la neurodégénérescence, et quelles sont les voies de signalisation et les processus moléculaires qui déclenchent ces altérations.

Ce projet de thèse a pour objectif de réaliser une analyse protéomique spatio-temporelle des changements du protéome des cellules neuronales et non neuronales en réponse à la pathologie liée aux agrégats de l'α-Syn, pour identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires de vulnérabilité et de tolérances cellulaires et répondre à ces questions.

Dans le but de corréler les altérations du protéome à la progression et à l'extension de la pathologie α-Syn, l'analyse spatio-temporelle du protéome sera réalisée au cours de la progression de la pathologie α-Syn, d'une part au niveau du tissu de différentes régions du cerveau, dans les régions cérébrales vulnérables et plus résistantes d'un modèle préclinique établi de pathologie α-synucléine et d'échantillons post-mortem humains de différents stades Braak α-Syn (0-VI), et d'autre part au niveau cellulaire dans les populations de cellules neuronales et non neuronales. Une analyse bioinformatique omique permettra d'identifier des biomarqueurs, des voies de signalisation et des signatures moléculaires dans les sous-types cellulaires sensibles et résistants à la pathologie α-Syn qui peuvent précéder l'apparition du phénotype pathologique. Finalement, les biomarqueurs identifiés seront validés à partir d'échantillons cliniques post-mortem représentatifs de l'hétérogénéité clinique, neuropathologique et génomique dans la maladie de Parkinson.

Les résultats générés dans le cadre de ce projet permettront d'identifier des biomarqueurs de la progression et de l'évolution de la maladie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, et ouvriront la voie vers la conception de nouvelles stratégies diagnostiques ou thérapeutiques. Ce projet multidisciplinaire bénéficiera d'un environnement scientifique et technique de pointe, des collaborations et des subventions nécessaires à l'avancée du projet.
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Parkinson's disease (PD) affects more than 200,000 people in France, with 25,000 new cases each year, and represents the second neurodegenerative disease after Alzheimer's disease. PD is characterized by progressive degeneration of specific neuronal populations, such as dopaminergic neurons in the substantia nigra. The presence of intraneuronal protein aggregates, composed of α-Synuclein (α-Syn), called Lewy bodies and Lewy neurites, is another pathological hallmark of PD.

The team recently conducted a global proteomics analysis to identify proteins whose expression is deregulated by exposure of primary mouse neurons to one of the models of αSyn aggregates produced and characterized by the team. This work made it possible to identify dysfunctions at the level of mitochondria, mitophagy/autophagy, pro-inflammatory processes, metabolism, and synaptic vesicle trafficking in the molecular mechanisms contributing to α-Syn pathology. Several questions remain. In particular, which neuronal cell populations exhibit these changes, how these processes are modified over time in the context of progression of pathology linked to α-Syn aggregation and neurodegeneration, and what are the signaling pathways and molecular processes that trigger these alterations.

This thesis project aims at analyzing the spatio-temporal changes of the proteome of neuronal and non-neuronal cells in response to pathology linked to α-Syn aggregates, in order to answer these questions and identify the molecular and cellular mechanisms of cellular vulnerability and tolerance.

The first objective will be to correlative proteome alterations with the progression and extension of α-Syn pathology. In order to reach this objective, a spatio-temporal analysis of proteome changes will be conducted during the progression of α-Syn pathology. First at the tissue level, in vulnerable and more resistant brain regions of an established preclinical model of α-synuclein pathology. Second at the cellular level in populations of neuronal and non-neuronal cells from human post-mortem samples of different stages Braak α-Syn (0-VI). Then, bioinformatics analysis of these proteomics data will identify biomarkers, signaling pathways and molecular signatures in cellular subtypes sensitive and resistant to α-Syn pathology that may precede the appearance of the pathological phenotype. Finally, the identified biomarkers will be validated using post-mortem clinical samples representative of the clinical, neuropathological and genomic heterogeneity in Parkinson's disease.

The results generated in the frame of this project will identify key biomarkers of the progression and evolution of the disease in patients with Parkinson's disease, and will pave the way towards the design of new diagnostic or therapeutic strategies. This multidisciplinary project will benefit from a state-of-the-art scientific and technical environment, the collaborations and funding necessary for the progress of the project.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://jacob.cea.fr/drf/ifrancoisjacob/Pages/Departements/MIRCen/themes/Repliement-anormal-agregation-proteines.aspx

Funding category:

Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH