Comprendre comment les circuits neuronaux excitateurs et inhibiteurs s'interconnectent et sous-tendent les fonctions comportementale est essentiel en neurosciences. Nous proposons ici d'étudier l'impact de la délétion d'un gène clé de la voie de signalisation de la polarité cellulaire planaire, Prickle 2 (Pk2), dans la modulation des circuits excitateurs/inhibiteurs associés aux troubles du spectre autistique (TSA) et à l'épilepsie.

Notre équipe a récemment montré que Pk2 est exprimée à la fois dans deux compartiments du neurones : les épines et le segment initial de l'axone (AIS), et qu'elle participe au maintien de la polarité neuronale et de l'excitabilité axonale (Dorrego-Rivas_et_al., Science Advances, 2021). Pk2 est régulée dans les synapses glutamatergiques (GLU) et inhibitrices (IN) et une mutation génétique de Pk2 est connue pour être liée aux TSA et à l'épilepsie, sans que l'on connaisse l'importance de chaque compartiment dans la pathologie, ni de chaque sous-type de neurones.

Nous cherchons ici à caractériser la pathologie des TSA et de l'épilepsie associée à la mutation de Pk2 dans les neurones GLU et PV et comment elle affecte l'équilibre excitateur/inhibiteur dans les réseaux neuronaux. Pour ce projet ambitieux, nous combinerons des approches d'imagerie et de biochimie, de la protéomique, des analyses computationnelles et des approches d'apprentissage automatique des comportements, mais aussi des manipulations optogénétiques pour révéler les rôles de Prickle 2 dans le cerveau en développement.
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Understanding how excitatory and inhibitory neuronal circuits interconnect and underlie behavioral functions is essential in neuroscience. Here, we propose to study the impact of deletion of a key gene in the planar cell polarity signaling pathway, Prickle 2 (Pk2), in modulating excitatory/inhibitory circuits associated with autism spectrum disorders (ASD) and epilepsy.

Our team has recently shown that Pk2 is expressed in two neuronal compartments: spines and axon initial segment (AIS), and participates in the maintenance of neuronal polarity and axonal excitability (Dorrego-Rivas_et_al., Science Advances, 2021). Pk2 is regulated in glutamatergic (GLU) and inhibitory (IN) synapses, and a genetic mutation in Pk2 is known to be linked to ASD and epilepsy, although the importance of each compartment in the pathology, and of each neuronal subtype, is unknown.

Here we aim to characterize the pathology of ASD and epilepsy associated with Pk2 mutation in GLU and PV neurons and how it affects the excitatory/inhibitory balance in neuronal networks. For this ambitious project, we will combine imaging and biochemistry approaches, omics screens, computational analyses, and machine learning approaches of behaviors but also optogenetic manipulations to unrevealed the roles of the Prickle 2 gene in the developing brain.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://neurocentre-magendie.fr/recherche/Montcouquiol-Sans/descriptionTeam.php

Funding category:

Contrat doctoral libre