Ces dernières années, l'homéostasie de la voie sécrétrice (VS) est apparue comme un acteur essentiel dans le développement du cancer, y compris dans les cancers gynécologiques tels que les cancers de l'ovaire, de l'endomètre et du col de l'utérus. Cette importance réside dans sa capacité à favoriser l'adaptation cellulaire face à des perturbations liées à la charge de repliement des protéines, souvent exacerbées par la transformation tumorale, l'instabilité génomique ou des microenvironnements hostiles caractéristiques des tumeurs gynécologiques. De plus, la VS permet aux cellules tumorales de produire des sécrétomes spécifiques, qui influencent non seulement les cellules tumorales elles-mêmes, par des mécanismes cis et trans, mais aussi l'environnement stromal, contribuant à la progression et à la dissémination du cancer. Dans le cadre des cancers gynécologiques, ces sécrétomes jouent un rôle déterminant en modulant les interactions entre cellules tumorales et stromales, en favorisant l'angiogenèse, la suppression immunitaire et la formation de niches métastatiques. Comprendre les mécanismes moléculaires qui régulent l'homéostasie de la VS est donc crucial pour développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblées. Nous avons identifié la famille de protéines Anterior GRadient (AGR), et plus particulièrement AGR2, comme un régulateur clé de la VS. AGR2, un membre prototype de cette famille, joue des rôles intracellulaires cruciaux dans le réticulum endoplasmique (RE), notamment dans le contrôle de la qualité des protéines. Dans des modèles de cancer, y compris ceux des tissus gynécologiques, AGR2 est sécrété et acquiert une fonction oncogène, contribuant à l'agressivité tumorale. L'objectif principal de ce projet de thèse est de caractériser en profondeur les fonctions moléculaires et cellulaires d'AGR2, à la fois dans le RE et dans l'espace extracellulaire, dans des contextes spécifiques aux cancers gynécologiques. Ces investigations permettront de modéliser les rôles intracellulaires et extracellulaires d'AGR2 et d'explorer son potentiel comme outil théranostique. En particulier, nous envisageons d'évaluer son utilité en tant que biomarqueur pour le diagnostic précoce ou la stratification des patientes, ainsi que comme cible thérapeutique dans des approches innovantes pour combattre les cancers gynécologiques.
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In recent years, the homeostasis of the secretory pathway (SP) has emerged as a key player in cancer development, including in gynaecological cancers such as ovarian, endometrial, and cervical cancers. Its importance lies in its ability to promote cellular adaptation to disruptions related to the protein folding burden, often exacerbated by tumour transformation, genomic instability, or hostile microenvironments characteristic of gynaecological tumours. Furthermore, the SP enables tumour cells to produce specific secretomes that influence not only the tumour cells themselves, through cis and trans mechanisms, but also the stromal environment, contributing to cancer progression and dissemination. In gynaecological cancers, these secretomes play a decisive role in modulating interactions between tumour and stromal cells, promoting angiogenesis, immune suppression, and the formation of metastatic niches. Understanding the molecular mechanisms regulating SP homeostasis is therefore crucial for developing new targeted therapeutic approaches. We have identified the Anterior GRadient (AGR) protein family, particularly AGR2, as a key regulator of the SP. AGR2, a prototype member of this family, plays crucial intracellular roles in the endoplasmic reticulum (ER), notably in protein quality control. In cancer models, including those of gynaecological tissues, AGR2 is secreted and acquires an oncogenic function, contributing to tumour aggressiveness. The main objective of this doctoral project is to deeply characterize the molecular and cellular functions of AGR2, both in the ER and in the extracellular space, in contexts specific to gynaecological cancers. These investigations will enable us to model the intracellular and extracellular roles of AGR2 and explore its potential as a theranostic tool. In particular, we aim to evaluate its utility as a biomarker for early diagnosis or patient stratification, as well as a therapeutic target in innovative approaches to combat gynaecological cancers.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Funding category:

Contrat doctoral libre