Les souvenirs des expériences passées façonnent notre identité et jouent un rôle central dans l'élaboration des comportements dans un environnement en constante évolution. Une fois rappelés, les souvenirs entrent dans une période de malléabilité, appelée déstabilisation-reconsolidation, au cours de laquelle ils peuvent être renforcés ou mis à jour en fonction des contingences environnementales du moment. Ce processus de déstabilisation-reconsolidation permet aux souvenirs de changer de manière adaptative.

Le ciblage du processus de reconsolidation a fourni un traitement potentiel pour soulager les souvenirs associés à des conditions telles que le syndrome de stress post-traumatique (PTSD), une pathologie qui altère radicalement la vie des patients. Toutefois, des données indiquent que l'efficacité de cette approche peut être limitée, probablement parce que les souvenirs traumatiques peuvent être résistants à la déstabilisation de la mémoire. La raison de cette résistance n'est pas claire, mais elle est probablement due (i) à un changement spatio-temporel dans les zones du cerveau utilisées pour stocker les souvenirs traumatiques, (ii) aux différents mécanismes moléculaires de stockage de la mémoire impliqués, ou (iii) à une combinaison des deux. Des études basées sur le conditionnement de la peur chez les rongeurs et portant donc sur la mémoire adaptative normale de la peur ont mis en évidence plusieurs zones du cerveau impliquées dans le traitement de la mémoire émotionnelle de la peur, telles que l'amygdale, le cortex préfrontal médian (CPM), le cortex cingulaire antérieur (CCA), l'hippocampe, les structures thalamiques et le locus coeruleus, qui forment des circuits neuronaux étroitement interconnectés. Il est intéressant de noter que l'inhibition des projections du locus coeruleus vers l'amygdale rend la mémoire de la peur sensible à l'interférence de la reconsolidation, ce qui suggère que la manipulation des réseaux neuronaux peut permettre de contrôler la malléabilité de la mémoire. Cependant, la connectivité fonctionnelle entre ces structures dans le PTSD n'est toujours pas claire. Ainsi, l'identification du réseau neuronal recruté dans la mémoire de type PTSD pourrait mettre en évidence le(s) circuit(s) neuronal(aux) susceptible(s) de contrôler la malléabilité de la mémoire. Pour identifier les différences de connectivité entre la mémoire traumatique de type PTSD et la mémoire de peur normale, nous visons à identifier les connexions entre les régions cibles. Nous combinerons les injections de vecteurs viraux et l'iDISCO chez les souris TRAP2 pour accéder aux projections entre les régions cibles. Nous déterminerons ensuite si la manipulation de cette connectivité peut restaurer la labilité de la mémoire traumatique de type PTSD en utilisant l'activation ou l'inhibition chémogénétique sélective des connexions ciblées pendant la réactivation. Par ailleurs, les récepteurs NMDA ont été identifiés comme des acteurs clés de la labilité de la mémoire lors de la réactivation. En particulier, les NMDARs contenant du GluN2B sont nécessaires pour initier le processus de plasticité déstabilisant la mémoire normale de la peur. Cependant, il reste à déterminer si ces récepteurs contribuent à la résistance anormale à la déstabilisation induite par la réactivation dans la mémoire de type PTSD. Étant donné que le rapport entre GluN2B- et GluN2A-NMDAR influence directement les changements à long terme de la force synaptique dépendant de l'activité, nous émettons l'hypothèse qu'un événement traumatique pourrait déclencher une redistribution des GluN2A- et/ou GluN2B-NMDAR synaptiques qui affecterait d'autres adaptations synaptiques. Pour explorer cette hypothèse, nous utiliserons la puissante combinaison d'approches comportementales et virales chez les souris TRAP2 afin d'évaluer spécifiquement la modulation du ratio GluN2A/GluN2B-NMDAR dans les cellules de l'engramme dans notre modèle expérimental de mémoire de type PTSD.
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Memories of past experiences shape our identity and lie central in shaping future behaviors in a constantly changing environment and guiding survival. Once recalled, memories enter a period of malleability, the so-called destabilization-reconsolidation, during which they can be either strengthened or updated according to current environmental contingencies. This process of destabilization-reconsolidation allows memories to adaptively change.

Targeting the reconsolidation process has provided a potential treatment to alleviate memories associated with conditions such as post-traumatic stress disorder (PTSD), a pathology that drastically alters patients' lives. However, evidence indicates that the effectiveness of this approach may be limited, possibly because traumatic memories can be resistant to retrieval-dependent memory destabilization. Why such resistance occurs is unclear, but it is most likely due (i) to a spatiotemporal change in the brain areas used to store traumatic memory, (ii) different molecular memory storage mechanisms involved, or (iii) a combination of both.

Studies based on fear conditioning in rodents, and therefore investigating normal adaptative fear memory have highlighted several brain areas that are involved in emotional fear memory processing such as the amygdala, medial prefrontal cortex (mPFC), anterior cingulate cortex (ACC), hippocampus, thalamic structures, and locus coeruleus, which form a tightly interconnected neuronal circuitry. Interestingly, inhibiting projections from the locus coeruleus to the amygdala makes fear memory amenable to reconsolidation interference, suggesting that manipulating neuronal networks may allow the control of memory malleability. However, the functional connectivity between these structures in PTSD is still unclear. Thus, identifying the neuronal network recruited in PTSD-like memory could highlight neuronal circuit(s) that could control memory malleability.

To identify differences in connectivity between PTSD-like traumatic and normal fear memory, we aim to reconstruct the connections between target regions. We will combine viral vector injections and iDISCO in TRAP2 mice to access the projections between the target regions. We will then determine whether manipulating this connectivity can restore the lability of PTSD-like traumatic memory by using selective chemogenetic activation or inhibition of the targeted connections during reactivation. Furthermore, NMDARs have been identified as key actors in memory lability upon reactivation. In particular, it has been hypothesized that GluN2B-containing NMDARs are necessary to initiate the plasticity process destabilizing auditory fear memory. However, whether these receptors contribute to the abnormal resistance to reactivation-elicited destabilization in PTSD-like memory remains to be determined. Since the ratio between GluN2B- and GluN2A-NMDAR directly influences activity-dependent long-term changes in synaptic strength, we hypothesize that a traumatic event could trigger a redistribution of synaptic GluN2A- and/or GluN2B-NMDAR that would affect further synaptic adaptations. To explore this hypothesis, we will use the powerful combination of behavioral and viral approaches in TRAP2 mice to specifically assess the modulation of GluN2A/GluN2B-NMDAR ratio in engram cells in our experimental model of PTSD-like memory.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Funding category:

Contrat doctoral libre