Nous sommes fréquemment infectés par des bactéries produisant des toxines qui endommagent l'ADN et seraient à l'origine de cancers. Parmi ces toxines, les génotoxines CDT et la colibactine sont répandues chez les bactéries impliquées en clinique. En provoquant des cassures de l'ADN, la CDT et la colibactine déclenchent un mécanisme de réparation comparable à celui induit par les radiations ionisantes. Une exposition chronique à ces génotoxines entraîne une réparation infidèle de ces cassures, augmentant ainsi la fréquence des mutations, aboutissant à des réarrangements chromosomiques, favorisant l'instabilité génomique et l'acquisition de propriétés phénotypiques de malignité à l'origine de cancers. Ces résultats confortent l'idée qu'une infection chronique par des bactéries productrices de génotoxine(s) peut promouvoir la transformation maligne. Ainsi, de nombreuses données suggèrent leur rôle étiologique dans le cancer, bien qu'aucune preuve directe ne vienne encore étayer ce lien de causalité.

L'objectif du projet de thèse est de montrer que ces génotoxines bactériennes exploitent le cytosquelette cellulaire pour induire le cancer.

Pour étudier les effets de ces génotoxines, des modèles in vivo chez la souris et in vitro de cultures cellulaires seront utilisés. Afin de démontrer le rôle causal de la CDT/CdtB dans la transformation maligne in vivo, un vecteur viral transgénique sera établi qui, après injection chez la souris, infectera différents organes et permettra de délivrer la CDT/CdtB ectopique, sous sa forme active ou inactive, directement dans le foie des animaux infectés. Les marqueurs de transformation et les lésions précancéreuses et cancéreuses seront étudiés au cours du temps. Des modèles in vitro de cellules intoxiquées par la CDT/CdtB ou la colibactine seront utilisés pour étudier le remodelage du cytosquelette d'actine en se concentrant sur l'impact des phosphorylations de la cortactine induites par ces toxines, notamment les capacités migratoires et invasives des cellules intoxiquées.

Les résultats de cette étude permettront de montrer que la CDT et la colibactine exploitent la cortactine pour promouvoir le cancer, démontrant que l'infection chronique et/ou répétée par des bactéries produisant ces génotoxines a un rôle crucial dans l'initiation et la progression du cancer.
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We are frequently infected by bacteria that produce toxins, which damage DNA and are suspected to be at the origin of cancers. Among these toxins, the genotoxins CDT and colibactin are widespread in clinically relevant bacteria. By inducing DNA breaks, CDT and colibactin trigger a repair mechanism similar to that induced by ionizing radiation. Chronic exposure to these genotoxins leads to an error-prone repair of these breaks, increasing the frequency of mutations, resulting in chromosomal rearrangements, promoting genomic instability and the acquisition of malignant phenotypic properties that underlie cancer. These results support the idea that chronic infection by bacteria producing genotoxin(s) can promote malignant transformation. Thus, numerous data suggest their etiological role in cancer, although no direct evidence has yet supported this causal link.

The objective of this thesis project is to demonstrate that these bacterial genotoxins exploit the cellular cytoskeleton to induce cancer.

To study the effects of these genotoxins, in vivo mouse models and in vitro cell culture models will be used. In order to demonstrate the causal role of CDT/CdtB in malignant transformation in vivo, a transgenic viral vector will be established. Following mice infection, this vector will infect different organs and allow the delivery of ectopic CDT/CdtB, in its active or inactive form, directly into the livers of infected animals. Transformation markers and precancerous and cancerous lesions will be studied over time. In vitro models of cells intoxicated with CDT/CdtB or colibactin will be used to study the remodeling of the actin cytoskeleton, focusing on the impact of cortactin phosphorylations induced by these toxins, notably the migratory and invasive capacities of intoxicated cells.

The results of this study will demonstrate that CDT and colibactin exploit cortactin to promote cancer, showing that chronic and/or repeated infection with bacteria producing these genotoxins plays a crucial role in cancer initiation and progression.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://www.bricbordeaux.com/en/

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