La pregnénolone est l'un des neurostéroïdes les plus abondants produits dans le cerveau en réponse à des dysfonctionnements tels que le stress et la consommation de drogues d'abus. La pregnénolone est synthétisée à partir du cholestérol cérébral et est métabolisée en d'autres neurostéroïdes. Bien que longtemps limitée à son rôle de précurseur de stéroïdes, des études ont démontré son rôle neuromodulateur et neuroprotecteur dans le système nerveux central (SNC). De plus, elle pourrait être un biomarqueur de certains désordres neuropsychiatriques liés au stress et à l'addiction (Tomaselli & Vallée, Front Neuroendocrinol 2019).

Afin de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques associés à ces troubles, l'objectif principal de ce projet est d'étudier si la pregnénolone endogène peut être un facteur d'adaptabilité au stress et être impliquée dans des phénotypes de résilience ou de vulnérabilité aux drogues d'abus. Pour ce faire, il est nécessaire d'étudier les mécanismes de production de pregnénolone ainsi que ses cibles et ses mécanismes d'action.

Nous avons démontré qu'un excès de THC (Δ9-tétrahydrocannabinol), le principal composant psychoactif de la plante Cannabis sativa, augmente la synthèse de pregnénolone dans le cerveau via l'activation des récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1). En se liant sur un site allostérique, la pregnénolone est un inhibiteur de signalisation spécifique du récepteur CB1 et prévient des effets toxiques et addictifs du THC (Vallée et al., Science, 2014 ; Busquets-Garcia et al. Mol. Psy. 2017). La pregnénolone est donc un régulateur endogène de l'activité CB1 en réponse au THC; en revanche, il n'a pas été encore élucidé si elle régule l'activité CB1 en réponse aux endocannabinoïdes, les ligands endogènes des récepteurs CB1, qui peuvent être impliqués dans les conséquences comportementales au stress et de la prise de drogues.

De plus, pour identifier les mécanismes régulant la production de pregnénolone et ses effets neuromodulateurs, une partie du projet étudiera le rôle de l'homéostasie du cholestérol cérébral et de son métabolisme en pregnénolone dans ces effets.

En conclusion, ce projet utilisera des approches comportementales, génétiques, moléculaires et cellulaires pour mieux comprendre les effets régulateurs de la pregnénolone endogène et les mécanismes sous-jacents afin de fournir des cibles potentielles pour le développement d'une approche thérapeutique efficace dans certains troubles neuropsychiatriques liés au stress et/ou à l'addiction.
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Pregnenolone is one of the most abundant neurosteroids produced in the brain in response to dysfunctions such as stress and drug abuse. Pregnenolone is synthesized from brain cholesterol and metabolized into other neurosteroids. Although long limited to its role as a steroid precursor, studies have demonstrated its neuromodulatory and neuroprotective role in the central nervous system (CNS). In addition, it may be a biomarker for certain neuropsychiatric disorders associated with stress and addiction (Tomaselli & Vallée, Front Neuroendocrinol 2019).

To gain a better understanding of the neurobiological mechanisms associated with these disorders, the main objective of this project is to investigate whether endogenous pregnenolone may be a factor in adaptability to stress and may be involved in phenotypes of resilience or vulnerability to drugs of abuse. To do this, it is necessary to investigate the mechanisms of pregnenolone production, as well as its targets and mechanisms of action.

We have shown that an excess of THC (Δ9-tetrahydrocannabinol), the main psychoactive component of the Cannabis sativa plant, increases pregnenolone synthesis in the brain via activation of cannabinoid type 1 receptors (CB1Rs). In turn, by binding to an allosteric site, pregnenolone is a specific inhibitor of CB1R signaling and prevents the toxic and addictive effects of THC (Vallée et al., Science, 2014 ; Busquets-Garcia et al. Mol. Psy. 2017). Thus, pregnenolone is an endogenous regulator of CB1 activity in response to THC; however, it has not yet been elucidated whether it regulates CB1 activity in response to endocannabinoids, the endogenous ligands of the CB1R, which may be involved in the behavioral consequences of stress and drug use.

In addition, to identify mechanisms regulating pregnenolone production and its neuromodulatory effects, part of the project will investigate the role of cerebral cholesterol homeostasis and its metabolism to pregnenolone in these effects.

In conclusion, this project will use behavioral, genetic, molecular, and cellular approaches to gain insight into the regulatory effects of endogenous pregnenolone and the underlying mechanisms to provide potential targets for the development of an effective therapeutic approach in certain stress- and/or addiction-related neuropsychiatric disorders.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://neurocentre-magendie.fr/recherche/Revest/descriptionTeam.php

Funding category:

Contrat doctoral libre