La flexibilité métabolique est la capacité d'une cellule, d'un tissu ou d'un organisme à adapter efficacement ses activités cataboliques et anaboliques aux changements de la demande et de l'offre d'énergie. En d'autres termes, la flexibilité métabolique indique la capacité de passer d'un substrat énergétique à l'autre (par exemple des glucides aux lipides) en fonction des besoins énergétiques de l'organisme et des nutriments disponibles. La flexibilité métabolique est essentielle à la survie et au bien-être, tandis que son dysfonctionnement, à savoir l'incapacité à passer d'un substrat énergétique à l'autre, est une caractéristique des maladies métaboliques comme l'obésité. Ainsi, l'identification des mécanismes biologiques régulant la flexibilité métabolique peut amener à la prévention et au traitement de la pathologie métabolique.

Pour répondre aux conditions internes et externes de l'organisme (jeûne, prise des repas, type de nourriture, exercice, température ambiante, etc.), la flexibilité métabolique implique une communication continue corps-cerveau requérant un apprentissage afin d'anticiper les changements futurs de disponibilité de l'énergie. Il reste à établir la nécessité de cet apprentissage pour le bon fonctionnement de la flexibilité métabolique et à en décrypter les mécanismes.

L'hypothalamus est une structure cérébrale clé dans la régulation du métabolisme de l'organisme. Dans ce projet nous supposons que l'entraînement des neurones hypothalamiques AgRP et POMC aux changements de disponibilité de l'énergie est nécessaire afin que l'organisme puisse prédire de futurs changements d'énergie et à s'y adapter. Nos objectifs sont de: 1) Déterminer quels neurones AgRP et POMC sont responsables de l'anticipation de la flexibilité métabolique; 2) Déterminer le rôle des signaux métaboliques et cognitifs dans l'entraînement de ces neurones; 3) Définir la signature globale de l'entraînement métabolique de l'organisme en utilisant la métabolomique et la protéomique.

Pour répondre à nos objectifs nous utiliserons une approche interdisciplinaire, grâce à des collaborations locales et Nationales, avec des modèles génétiques de souris et des paradigmes expérimentaux spécifiques, des outils des neurosciences et de la biologie moléculaire ainsi que de la protéomique, de la métabolomique et de la bio-informatique.

Ce projet original et ambitieux apportera des connaissances clés sur les mécanismes neuronaux régulant la flexibilité métabolique et leur importance dans le contrôle du poids corporel. Ces nouvelles connaissances feront progresser les domaines des neurosciences, de la physiologie et du métabolisme et ouvriront la voie à une meilleure compréhension et thérapie de l'obésité et d'autres maladies métaboliques.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Metabolic flexibility is the ability of a cell, tissue or organism to efficiently adapt its catabolic and anabolic activities to changes in energy demand and supply. In other words, metabolic flexibility indicates the capacity to switch between various energy substrates (i.e. between carbohydrates and lipids) depending on the energy needs of the organism and the available nutrients. Metabolic flexibility is essential for survival and wellbeing, whilst its malfunction, namely the incapacity to switch between energy substrates, is a hallmark of metabolic diseases like obesity. Thus, pinpointing the mechanisms regulating metabolic flexibility can help prevent and treat metabolic pathology.

To respond to internal and external conditions of the organism (fasting, feeding, type of diet, exercise, ambient temperature, etc.), metabolic flexibility involves continuous communication between the brain and body and it requires anticipatory learning, so that the organism can predict changes in energy availability. The biological underpinnings of this learning and its necessity for metabolic flexibility to function effectively remain unknown.

The hypothalamus is a key brain structure for the regulation of whole-body metabolism. In this project we hypothesize that entrainment of hypothalamic AgRP and POMC neurons to changes in energy availability is necessary for the organism to learn to predict future similar energy changes and adapt to them. Our objectives are: 1) To characterize the AgRP and POMC neurons undergoing anticipatory learning for metabolic flexibility; 2) To determine the role of metabolic and cognitive cues for the entrainment of these neurons; 3) To define the signature of metabolic entrainment at whole-body level by use of metabolomics and proteomics.

To reach our objectives, we will use an interdisciplinary strategy, thanks to local and National collaborations, including specific genetic mice models and experimental paradigms and employ neuroscience, genetic, and molecular tools with proteomics, metabolomics and bioinformatics.

This original and ambitious project will provide key new knowledge on neuronal mechanisms underlying metabolic flexibility and their significance for the control of body weight. This new knowledge will advance the fields of Neuroscience, Physiology, and Metabolism and pave the way to greater understanding and better therapy of obesity and other metabolic diseases.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : http://www.neurocentre-magendie.fr/cota

Funding category:

Contrat doctoral libre