Ces dernières années ont permis d'identifier que les cellules de la lignée oligodendrocyte (cellules précurseurs et oligodendrocytes myélinisants) interagissent avec le système vasculaire au cours du développement du cerveau et de l'homéostasie cérébrale dans le cerveau adulte. Bien que les altérations vasculaires soient courantes dans les maladies neurodégénératives, le lien entre les altérations des oligodendrocytes en tant que modulateurs potentiels ou en tant que conséquence des changements vasculaires n'a pas été bien étudié. Les données de l'équipe montrent que dans le cerveau adulte, la formation d'oligodendrocytes est inhibée pendant l'hypoxie, mais qu'après l'hypoxie, la prolifération des OPC et la formation d'oligodendrocytes augmentent, ce qui suggère un lien entre les signaux dérivés de la vascularisation et la différenciation des oligodendrocytes, également dans le SNC adulte. En outre, les données de nos collaborateurs ont permis d'identifier des gènes fortement exprimés dans la lignée oligodendrocytaire et dont les mutations sont associées à une réduction de la matière blanche et à des altérations vasculaires. L'une de ces molécules de signalisation est le lipide de signalisation LPA, qui joue un rôle dans la myélinisation du développement, mais qui est également fortement impliqué dans le rôle de molécule pro-inflammatoire et qui peut être trouvé régulé à la hausse dans la sclérose en plaques. En outre, des modifications du LPA sont également observées dans d'autres maladies neurodégénératives. Cette thèse étudiera l'hypothèse selon laquelle les altérations des cellules de la lignée oligodendrocytaire, par exemple via l'ablation de gènes ou des changements physiologiques à long terme via des modifications de la signalisation du récepteur 1 de l'acide lysophosphatidique (LPAR1), entraînent des changements dans le système vasculaire du SNC. Les objectifs de cette thèse sont les suivants : 1. Déterminer l'impact à l'état stable de la signalisation LPA spécifiquement dans les oligodendrocytes myélinisants en mettant l'accent sur les oligodendrocytes associés à la vascularisation. 2. Étudier la perte de LPAR1 dans la lignée oligodendrocytaire et établir un lien entre la signalisation LPA des oligodendrocytes et les altérations de la vascularisation. 3. Établir le rôle de la signalisation LPAR1 dans les oligodendrocytes et leurs altérations dans des modèles de neurodégénérescence (sclérose en plaques, maladie de Parkinson ou d'Alzheimer).

Ce projet utilisera des outils génétiques (via l'expression virale adéno-associée ou des lignées de souris transgéniques) pour cibler le récepteur LPAR1 ou la voie de production du LPA spécifiquement dans les oligodendrocytes. Nous intégrerons une combinaison d'approches expérimentales allant du comportement à l'analyse de la formation et de la maintenance de la myéline par microscopie chez l'adulte et dans un modèle de neurodégénérescence. En utilisant un paradigme d'apprentissage moteur, nous évaluerons l'effet de l'ablation de LPAR1 sur l'apprentissage moteur et la formation de la mémoire motrice à long terme. Il est envisagé de développer un biocapteur pour le LPA afin d'étudier la signalisation in vitro et in vivo de la voie de signalisation du LPA dans les oligodendrocytes.
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Recent years have identified that oligodendrocyte lineage cells (precursor cells and myelinating oligodendrocytes) are interacting with the vasculature during brain development and brain homeostasis in the adult brain. While vascular alterations are common in neurodegenerative diseases, a link between oligodendrocyte alterations as potential modulators or as a consequence of vascular changes is not well investigated. Data from the team show that in the adult brain oligodendrocyte formation is inhibited during hypoxia, but after hypoxia OPC proliferation and oligodendrocyte formation increases suggesting a link between vasculature derived signals and oligodendrocyte differentiation also in the adult CNS. Additionally, data from our collaborators identified genes that are highly expressed in the oligodendrocyte lineage and in which mutations are associated with reduced white matter and vascular alterations. One of these signaling molecules is the signaling lipid LPA that plays a role in developmental myelination but is also highly implicated to play a role pro-inflammantory molecule and it can be found upregulated in multiple-sclerosis. Additionally, LPA changes are also found in other neurodegenerative diseases. This thesis will investigate the hypothesis that oligodendrocyte lineage cell alterations, e.g. via gene ablation or long-term physiological changes via changes of lysophosphatidic acid receptor 1 (LPAR1) receptor signaling leads to changes in the CNS vasculature. The aims of this thesis will be to 1. Determine the steady-state impact of LPA signaling specifically in myelinating oligodendrocytes with an emphasis on vasculature associated oligodendrocytes. 2. Investigate the loss of LPAR1 in the oligodendrocyte lineage and establish a link of oligodendrocyte LPA signaling with vasculature alterations. 3. Establish the role of oligodendrocyte LPAR1 signaling and their alterations in models of neurodegeneration (Multiple-sclerosis, Parkinson's or Alzheimer's disease).

This project will use genetic tools (either via adeno-associated viral expression or transgenic mouse-lines) to target the LPAR1 receptor or the LPA producing pathway specifically in oligodendrocytes. We will integrate a combination of experimental approaches that range from behavior to analysis of myelin formation and maintenance by microscopy in the adult and in a model of neurodegeneration. Using a motor learning paradigm, we will assess the effect of LPAR1 ablation on motor-learning and long-term motor memory formation. It is envisioned to develop a biosensor for LPA to address in vitro and in vivo signaling of the LPA signaling pathway in oligodendrocytes.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Funding category:

Contrat doctoral libre