Les patients atteints de drépanocytose présentent de faibles capacités physiques et un mode de vie sédentaire contribuant à une réduction de leur qualité de vie. Ces déficits peuvent en partie être expliqués par un trouble de l'apport en oxygène (O2) au niveau du muscle squelettique. Or, l'apport adéquat d'O2 aux muscles repose sur le flux sanguin au sein du réseau microvasculaire, qui reste à explorer dans la drépanocytose. L'objectif de la thèse sera donc d'étudier dans cette pathologie le réseau microvasculaire du muscle (anatomie/architecture) et les mécanismes de régulation du flux sanguin dans ce réseau (fonction). Les effets de deux interventions thérapeutiques, étudiées indépendamment ou en combinaison seront également analysés : l'entraînement en endurance d'une part, et le traitement au mitapivat chez l'animal ou à l'hydroxyurée chez l'homme d'autre part. Deux études seront menées. La première portera sur des souris drépanocytaires i) comparées à un groupe contrôle, ii) soumises pendant 8 semaines à un entrainement en endurance et/ou traitées au mitapivat. La deuxième étude inclura 80 patients drépanocytaires soumis à 8 semaines d'entrainement en endurance et traités ou non par hydroxyurée. Dans les deux études, l'architecture du réseau microvasculaire sera caractérisée par immunohistochimie (densité capillaire, tortuosité, diamètre des capillaires, etc…) et la fonction vasculaire sera évaluée par analyse semi-quantitative en Western blot des protéines impliquées dans la régulation du flux sanguin. Les résultats attendus sont un réseau microvasculaire raréfié et moins fonctionnel chez les souris drépanocytaires. Des effets positifs de l'entrainement en endurance, des traitements et encore plus de leur combinaison sur l'architecture et la fonction du réseau sont attendus chez l'animal et chez l'homme.
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Patients with sickle cell disease (SCD) experience low physical capacities and a sedentary lifestyle, contributing to a reduced quality of life. These deficits can be partly attributed to disorders in oxygen (O2) supply to skeletal muscle. However, adequate O2 delivery to muscles relies on blood flow within the microvascular network, an area which remains underexplored in sickle cell disease. The aim of the PhD thesis will be to study in this pathology, the skeletal muscle microvascular network (anatomy/architecture) and the mechanisms regulating blood flow in this network (function). The effects of two therapeutic interventions, studied independently or in combination, will also be investigated: endurance training and treatments with mitapivat in mice or hydroxyurea in humans. Two studies will be conducted. The first will investigate SCD mice i) compared with a control group, ii) subjected to an 8-week endurance training program and/or treated with mitapivat. The second study will include 80 SCD patients subjected to 8 weeks of endurance training and treated or not with hydroxyurea. In both studies, the architecture of the microvascular network will be characterized by immunohistochemistry (capillary density, tortuosity, capillary diameter, etc) and vascular function will be assessed by semi-quantitative Western blot analysis of proteins involved in the regulation of blood flow. The expected results are a rarefied and less functional microvascular network in sickle cell disease mice. Positive effects of endurance training, treatments and even more so their combination are expected on the architecture and function of the microvascular network in animals and in humans.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Funding category: Contrat doctoral

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