Les astrocytes, traditionnellement considérés comme de simples cellules de soutien du cerveau, sont désormais reconnus comme des partenaires actifs dans fonctions cognitives, comme l'apprentissage et le stockage de la mémoire. Ils interagissent étroitement avec les neurones, influençant la formation des synapses, l'élimination des neurotransmetteurs, l'homéostasie ionique et la transmission synaptique. Des preuves récentes suggèrent également que les astrocytes jouent un rôle crucial dans les fonctions cérébrales supérieures.

Les altérations des astrocytes ont été impliquée dans plusieurs pathologies, comme l'épilepsie, un trouble neurologique caractérisé par des crises récurrentes causées par une activité neuronale excessive. Alors que l'épilepsie était autrefois considérée comme une pathologie exclusivement neuronale, des études récentes mettent en évidence une contribution astrocytaire via la libération de glutamate, la signalisation calcique et des altérations des canaux ioniques. Dans l'épilepsie, les astrocytes présentent des modifications structurelles et fonctionnelles, notamment une dépolarisation membranaire, une organisation spatiale perturbée et une réactivité accrue. Ces altérations pourraient favoriser la propagation des crises et la neurotoxicité.

La dysfonction mitochondriale et le stress oxydatif sont des facteurs clés dans l'épilepsie. Dans le modèle du rat traité au kaïnate pour induire une épilepsie du lobe temporal, des altérations de la fonction mitochondriale ont été observées, notamment une diminution de l'expression du Complexe I, une augmentation de la respiration liée au Complexe II, une réduction du ratio ATP/ADP et une diminution du contenu en ADN mitochondrial et en ATP dans les neurones de l'hippocampe. Ces changements métaboliques influencent le comportement neuronal et pourraient être ciblés par des médicaments antiépileptiques. Cliniquement, des mutations mitochondriales sont fréquemment associées à l'épilepsie, et les crises ont été liées à une défaillance énergétique conduisant à des lésions neuronales. Cependant, le rôle des mitochondries dans l'épilepsie acquise, telle que l'épilepsie associée au gliome, reste incertain.

Fait intéressant, des études récentes ont montré que les neurones transfèrent leurs mitochondries endommagées aux astrocytes pour leur dégradation, tandis que les astrocytes peuvent libérer des mitochondries fonctionnelles pour soutenir la survie neuronale via un mécanisme dépendant du calcium. Ce mécanisme de transfert mitochondrial a été identifié dans divers types cellulaires, à la fois en conditions normales et sous stress oxydatif pathologique. De plus, des preuves suggèrent que les mitochondries peuvent voyager d'un œil à l'autre via les fibres nerveuses, en particulier en cas de dysfonctionnement mitochondrial. Ces découvertes suggèrent un nouveau mécanisme de communication intercellulaire basé sur les mitochondries, qui pourrait contribuer à la neuroprotection et à la récupération. Cependant, il reste inconnu si un tel transfert mitochondrial se produit dans l'épilepsie, son impact potentiel et le rôle des astrocytes dans ce processus.

Dans ce projet, nous étudierons la dynamique des mitochondries astrocytaires dans l'épilepsie en utilisant le modèle murin d'épilepsie du lobe temporal induite par l'acide kaïnique ainsi que des tissus corticaux postopératoires de patients épileptiques, afin de 1) caractériser les propriétés et les signaux des mitochondries astrocytaires, 2) explorer le transfert intercellulaire des mitochondries et ses mécanismes sous-jacents, et 3) étudier les interactions entre les astrocytes et les cellules tumorales.

Ce projet révélera un mécanisme mitochondrial de communication intercellulaire qui pourrait contribuer aux processus endogènes de neuroprotection et de récupération neuronale, et qui pourrait être exploité à des fins thérapeutiques dans l'épilepsie et les tumeurs cérébrales.
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Astrocytes, traditionally considered merely supportive brain cells, are now recognized as active participants in cognitive functions, including learning, and memory storage. They interact closely with neurons, influencing synapse formation, neurotransmitter clearance, ion homeostasis, and synaptic transmission. Recent evidence also suggests that astrocytes play a crucial role in information processing and higher brain functions.

Astrocyte dysfunction has been implicated in several pathologies, among which epilepsy, a neurological disorder characterized by recurrent seizures caused by excessive neuronal activity. While epilepsy was once thought to originate solely from neurons, recent studies highlight an astrocytic contribution through glutamate release, Ca²⁺ signaling, and altered channel functions. In epilepsy, astrocytes exhibit structural and functional changes, including membrane depolarization, disrupted spatial organization, and increased reactivity. These alterations may contribute to seizure propagation and neurotoxicity.

Mitochondrial dysfunction and oxidative stress are crucial factors in neurodegenerative diseases and epilepsy. In the kainic acid rat model of temporal lobe epilepsy, researchers have observed alterations in mitochondrial function, including a downregulation of Complex I, upregulation of Complex II-linked respiration, decreased ATP/ADP ratio, increased protein acetylation, and reduced mitochondrial DNA and ATP content in hippocampal neurons. These metabolic changes impact neuronal behavior and may be targeted by antiepileptic drugs. Clinically, mitochondrial mutations are frequently associated with epilepsy, and seizures have been linked to energy failure, leading to neuronal damage. However, the role of mitochondria in acquired epilepsy, such as glioma-associated epilepsy, remains unclear.

Interestingly, recent studies have highlighted that neurons transfer damaged mitochondria to astrocytes for degradation, while astrocytes can release functional mitochondria to support neuronal survival through a Ca²⁺-dependent mechanism. This mitochondrial transfer mechanism has been identified in various cell types under both normal and pathological oxidative stress conditions. Moreover, evidence shows that mitochondria can travel from one eye to the contralateral eye via nerve fibers, especially under conditions of mitochondrial dysfunction. These findings suggest a new mitochondrial intercellular communication mechanism that could contribute to neuroprotection and recovery. However, whether such mitochondrial transfer occurs in epilepsy, its potential impact, and the role of astrocytes in this process remain unknown.

In this project, we will investigate astrocytic mitochondria dynamics in epilepsy by using the kainic acid mouse model of temporal lobe epilepsy and human postoperative cortical tissues from epileptic patients, in order to 1) characterize astrocytic mitochondria properties and signals, 2) investigate mitochondrial intercellular transfer and the underlying mechanisms, and 3) study astrocyte-to-tumoral cells interactions. This project will unveil a mitochondrial mechanism of intercellular crosstalk that may contribute to endogenous neuroprotective and neuro-recovery mechanisms and could be used for therapeutic purposes in epilepsy and brain tumors.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Funding category: Contrat doctoral

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