Les DC jouent un rôle clé dans l'initiation des réponses immunitaires, et comprendre comment la voie de biosynthèse des hexoseamine (HBP) influence leur métabolisme, migration, production de cytokines et présentation d'antigènes pourrait offrir de nouvelles perspectives sur la régulation immunitaire ainsi que des approches thérapeutiques potentielles pour les maladies inflammatoires comme le psoriasis et métaboliques comme la stéatohépatite (MASH). Parmi les voies métaboliques qui dépendent du glucose, l'impact de la HBP et de la N-glycosylation sur les fonctions des DC sera d'abord exploré in vitro grâce à l'inactivation de 2 enzymes limitantes de ces voies (GFPT1 et Stt3a) à l'aide de siRNA et de souris présentant une activation spécifique au sein des DC. L'influence de ces voies sur le développement des DC, leurs profils de glycosylation, leur production de cytokines et leur présentation d'antigènes sera examinée. La migration des DC et leur capture d'antigènes seront également analysées via cytométrie en flux spectral et approches transcriptomiques. Le rôle de la HBP dans la diversité et la fonction des DC sera ensuite examiné in vivo dans les souris mentionnées ci-dessus. Nous examinerons également comment la HBP et la N-glycosylation influencent la migration des DC et le développement d'une pathologie dans des modèles validés de psoriasis et stéatohépatite (MASH). L'inflammation, la migration des DC et l'activation des cellules T seront étudiées par cytométrie spectrale, CITE-seq et scRNAseq. Cette approche globale permettra de comprendre comment le HBP et la glycosylation régulent la diversité et les fonctions des DC, offrant ainsi des pistes potentielles pour des interventions thérapeutiques dans les maladies liées à l'immunité.
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This project aims to investigate the role of the hexosamine biosynthetic pathway (HBP) and N-glycosylation in the development and function of dendritic cells (DCs). DCs play a key role in the initiation of immune responses, and understanding how the hexoseamine biosynthetic pathway (HBP) influences their metabolism, migration, cytokine production and antigen presentation could offer new insights into immune regulation as well as potential therapeutic approaches for inflammatory diseases such as psoriasis and metabolic diseases such as steatohepatitis (MASH). Among glucose-dependent metabolic pathways, the impact of BPH and N-glycosylation on DC function will first be explored in vitro by inactivating 2 limiting enzymes of these pathways (GFPT1 and Stt3a) using siRNA and mice displaying specific activation within DCs. The influence of these pathways on DC development, glycosylation profiles, cytokine production and antigen presentation will be examined. DC migration and antigen uptake will also be analyzed via spectral flow cytometry and transcriptomic approaches. The role of BPH in DC diversity and function will then be examined in vivo in the aforementioned mice. We will also examine how BPH and N-glycosylation influence DC migration and the development of pathology in validated models of psoriasis and steatohepatitis (MASH). Inflammation, DC migration and T cell activation will be studied by spectral cytometry, CITE-seq and scRNAseq. This comprehensive approach will provide critical insights into how HBP and glycosylation regulate DC diversity and functions, offering potential avenues for therapeutic interventions in immune-related diseases.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Funding category: Contrat doctoral

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